Neuromuskularne dijagnoze

Zbog oštećenja ili bolesti funkcijskog dijela sustava za kretanje, tj. mišića i živaca, najveći broj neuromuskularnih bolesti karakterizira slabije i otežano kretanje, a u nekim slučajevima i teškoće gutanja, govora i disanja, pri čemu svijest ostaje očuvana.

Dijagnoza neuromuskularne bolesti nakon kliničkoga neurološkog pregleda potvrđuje se funkcijskim elektrofiziološkim tehnikama, tj. pretragama kojima se mjere električni potencijali mišića i perifernih živaca pod zajedničkim nazivom elektromioneurografija ili skraćeno EMNG.

Pretraga obuhvaća dvije glavne tehnike ispitivanja. Prva je elektromiografija ili EMG kojom se analizira električna aktivnost mišića u mirovanju i prilikom voljne kontrakcije, tako da se igla elektroda uvede u mišić, a električni potencijali registriraju se i analiziraju na ekranu elektromiografa, a druga je elektroneurografija ili ENG kojom se nakon električne stimulacije živca na ekranu elektromiografa određuje brzina provođenja električnih podražaja i veličina mišićnih i živčanih odgovora. Neuromuskularna oštećenja i bolesti karakteriziraju promjene oblika i veličine električnih potencijala i/ili usporenje brzina provođenja.

Indikaciju, tj. razlog za obavljanje te pretrage, koja je bolna i neugodna, treba donijeti liječnik specijalist, nakon pregleda kojim se jasno utvrdilo postojanje znakova (simptoma i/ili ispada) oštećenja ili bolesti mišića i/ili perifernih živaca. Najčešći patološki znakovi tih bolesti su: gubitak mišićne mase (atrofija mišića), mišićna slabost ili zamorljivost, prošireno i često podrhtavanje mišića pod kožom (fascikulacije), kočenje mišića uz nemogućnost opuštanja (miotonija) i učestali bolni mišićni grčevi (krampi). Ti se znakovi mogu manifestirati i kao teškoće gutanja, žvakanja, govora i disanja. Znakovi oštećenja osjetnih živaca su trajno utrnuti dijelovi tijela, obično ruke ili noge na kojima osjet može biti smanjen ili promijenjen. Svi ti znakovi, bilo pojedinačno ili u kombinaciji, ako se potvrde liječničkim pregledom, postavljaju indikaciju za EMNG.

Nakon elektromioneurografske ocjene mjesta, težine i opsega oštećenja, po potrebi se vrši usmjerena klinička obrada radi otkrivanja uzroka bolesti (etiologije), uz pomoć različitih laboratorijskih i radioloških pretraga. Kod nekih bolesti potrebno je učiniti i biopsiju mišića, tj. malim kirurškim zahvatom uzeti komadić mišića da bi se ustanovio uzrok oštećenja mikroskopskim i elektronsko-mikroskopskim pregledom te dodatnim biokemijskim (npr. imunohistokemijskim) pretragama mišićnog tkiva. Kod nekih bolesti nasljednog uzroka potrebno je uzeti uzorak krvi iz kojeg se izolira kemijska tvar koja je nosilac nasljednih svojstava – tzv. DNK (deoksiribonukleinska kiselina). Ona se dalje ispituje tehnikama molekularne genetike kako bi se utvrdilo mjesto - gen i vrsta promjene – mutacija, koja uzrokuje bolest u obitelji.

Iako se nasljedne neuromuskularne bolesti za sada ne mogu liječiti, moguće je na osnovi potvrđene genske mutacije, tj. molekularne dijagnoze, dati genetski savjet, tj. približnu prognozu bolesti te odrediti rizik prenošenja bolesti s bolesnika na potomstvo. Moguće je unutar obitelji utvrditi i nosioca bolesti s minimalnim znakovima bolesti ili bez tegoba i po potrebi učiniti prenatalnu dijagnostiku. Nadamo se da će se, u ne tako dalekoj budućnosti, te bolesti moći liječiti genskom terapijom.

Neuromuskularne bolesti kod kojih je danas moguće znatnije pomoći bolesnicima su uglavnom oštećenja živaca ili živčanih korjenova nastala vanjskim mehaničkim pritiskom (kompresijom), kod kojih se na osnovi kliničkog i EMNG nalaza, i po potrebi nakon radiološke obrade, postavi indikacija za operativni zahvat, te različite upalne promjene koje zahvaćaju mišiće (polimiozitis i dermatomiozitis) i/ili živce i živčane korjenove (polineuritis i poliradikuloneuritis) ili njihovu spojnicu tzv. neuromuskularnu sinapsu (mijastenija gravis), kod kojih se ovisno o uzročniku i težini bolesti ordinira specifična protuupalna terapija (antibiotici, kortikosteroidi, imunosupresivi, imunoglobulini) ili se vrši izmjena krvne plazme postupkom tzv. plazmafereze.

Budući da mišići i periferni živci čine osnovni, funkcijski dio organa za kretanje, kod velikog broja bolesnika, jedini i najvažniji oblik terapije su vježbe pokreta oslabljenih mišića u sklopu fizioterapije, tzv. kineziterapija, koja doprinosi mobilizaciji bolesnika, pri čemu zdravi ili bolešću nezahvaćeni dijelovi sustava preuzimaju na sebe funkciju oslabljenih ili oštećenih dijelova (kompenzacija).

Neuromuskularne bolesti (NMB) uključuju sve poremećaje perifernog motornog neurona (ćelija prednjeg spinalnog roga, periferni nerv) neuromuskularne spojnice i poprečnoprugastih mišića, odnosno sve poremećaje u funkciji i strukturi motorne jedinice (tab.1). Broj ovih oboljenja predstavlja listu sa više od 200 različitih kliničkih entiteta (Anonymous, 1988).

Tabela 1. Osnovna podjela neuromišićnih bolesti

Primarni poremećaji perifernog motornog neurona
Bolesti ćelija prednjeg spinalnog roga (Spinalne mišićne atrofije)
Bolesti perifernih nerava (Neuropatije)
Poremećaji neuromišićne transmisije (Myasthenia gravis)
Primarni mišićni poremećaji (Miopatije)

Prema posljednjoj, Desetoj reviziji Međunarodne klasifikacije bolesti i srodnih zdravstvenih problema (MKB-10) neuromuskularne bolesti su klasifikovane u okviru Šestog potpoglavlja - Bolesti nervnog sistema (G00-G99) i nekoliko potpoglavlja - Sistemne atrofije koje prije svega zahvataju centralni nervni sistem (G10-G13); Poremećaji nerava, nervnih korijenova i pleksusa (G50-G59); Polineuropatije i ostali poremećaji perifernog nervnog sistema (G60-G64); Bolesti neuromuskularne spojnice i mišića (G70-G73) (Anonimus, 1994). Međutim, u svakodnevnoj kliničkoj praksi najčešće se primjenjuje klasifikacija koju je pripremila Istraživačka grupa za NMB Svjetske udruge neurologa (Anonymous, 1987; Sinanović, 1992), a prema kojoj se ove bolesti mogu grupirati u četiri osnovne kategorije (tab.2). NMB i u užem i u širem smislu, su česta neurološka oboljenja razvojne i odrasle dobi, ali nažalost, u našoj zemlji mali je broj neurologa koji se bave ovim oboljenjima ili drugih liječnika koji dobro poznaju sveukupni njihov problem. S druge strane, među liječnicima drugih specijalnosti dobri poznavaoci NMB su zaista pravi izuzeci. Ova činjenica ima višestruke posljedice, a između ostalog i nerazumijevanje za veoma različite probleme koje ove bolesti sa sobom nose, uključujući problem školovanja i profesionalnog osposobaljavanja, medikamentoznog i fizikalnog liječenja, obezbjeđivanje adekvatnog radnog mjesta, te ocjenu invalidnosti i radne sposobnosti.

Tabela 2. Praktična klasifikacija neuromišićnih bolesti

Bolesti ćelija prednjih rogova kičmene moždine i motornih jedara kranijalnih nerava
Proksimalne spinalne mišićne atrofije
(Werdnig-Hoffmannova bolest-tip I; Intermedijerni oblik - tip II; Wohlfart-Kugelberg-Welanderova bolesti - tip III)
Distalne spinalne mišićne atrofije
Skapuloperonelana spinalna mišićna atrofija
Amiotrofička lateralana skleroza
Poliomyletis anterior acuta

Bolesti perifernih nerava
Hereditarne motorne i senzorne neuropatije
(Peronelane mišićne atrofije ili Charcot-Marie-Toothova bolesti
Metaboličke neuropatije
Toksične neuropatije
Neuropatije udružene sa infekcijama
Neuropatije udružene sa endokrinim bolestima
Hereditarne neuropatije sa sklonošću ka paralizama nakon pritiska
Neuralgička amiotrofija
Traumatski poremećaji nerava i nervnih korjenova

Tumori perifernih nerava
Bolesti neuromišićne transmisije
Myasthenia gravis
Lambert-Eatonov sindrom
Botulizam

Mišićne bolesti
Kongenitalne mišićne distrofije
Morfološki determinisane kongenitalne miopatije
Mišićne distrofije (Duchennova, Beckerova, Emery-Dreifussova, Faciskapulohumeralna, Pojasne mišićne distrofije)
Distalne miopatije, Okularne miopatije,
Miotonične bolesti
(Miotonična distrofija-Steinertova bolest; Kongenitalne miotonije-Thomsenova, Beckerova; Paramyotonia congenita, Neuromyotonia; Hondrodistrofična miotonija)
Periodičke paralize
Toksične miopatije
Endokrine miopatije
Nasljedne metaboličke miopatije
Inflamatorne miopatije

POMPEOVA BOLEST ILI GLIKOGENOZA TIPA II

Prof.dr.sc. Marija Šoštarko, dr.med., neurolog

Posljednjih nekoliko godina Pompeova bolest ili glikogenoza tipa II se sve češće spominje među primarnim bolestima mišića, razlog toga je mogućnost pozitivnog terapijskog djelovanja na tijek bolesti.

Pompeova bolest se prema kliničkoj slici ubraja među neuromuskularne bolesti i to primarne mišićne bolesti, podskupina metabiličke miopatije. Kako je bolest uzročno vezana uz lizosome, ubraja se i u skupinu lizosomskih bolesti kao i u skupinu autosomno recesivno nasljednih bolesti. Klinički znakovi i simptomi Pompeove bolesti su posljedica poremećenog metabolizma glikogena. Glikogen je tvar iz skupine ugljikohidrata i glavni je izvor energije za stanice u našem tijelu. Za njegov metabolizam neophodna je uredna funkcija lisozoma, mjehurićastih formacija u citoplazmi stanica. Kod Pompeove bolesti to je poremećeno zbog manjka lizosomskog enzima iz skupine kiselih hidrolaza koji se naziva alfa 1,4-glukozidaze (GAA). Za ovaj enzim odgovoran je gen s oznakom 17q25.2, q25.3 koji kod ove bolesti pokazuje mutaciju. Zbog nemogućnosti korištenja glikogena dolazi do njegovog gomilanja u jetrenim stanicama, u mišićnim vlakancima kao i drugim stanicama organizma. Tu pojavu prvi je uočio nizozemski patolog Pompe 1932. godine pa bolest nosi i njegovo ime.

Bolest se dijeli s obzirom na intenzitet smanjenja enzima. Što je vrijednost enzima manja bolest počinje ranije i klinički znakovi i simptomi bolesti su brojniji, intenzivniji i progresivniji pa se sukladno prema tome klinička slika Pompeove bolesti dijeli u tri glavna oblika.

Kod infantilnog oblika vrijednost enzima GAA je manja od 1% normale vrijednosti enzima u zdravom organizmu. Prvi znakovi bolesti su prisutni već kod rođenja ili se razviju do šestog mjeseca života. Kliničkom slikom prevladava smanjen tonus mišića, poteškoće kod sisanja i gutanja, smetnje disanja i srčane funkcije, slezena i jetra često su povećane kao i jezik koji zbog toga prelazi izvan usne šupljine.

Juvenilni oblik se razvija u dobi od šestog mjeseca pa do petnaeste godine života, vrijednost enzima GAA se kreće od 1-5% normalne vrijednosti. Ako se prvi znakovi bolesti razviju od 6. do 24. mjeseca života, klinički znakovi i simptomi bolesti su brojniji i progresivniji i 80% bolesnika će razviti kardiomiopatiju, koja dovodi do slabljenja srčanog mišića i teškog poremećaja srčane funkcije. Juvenilni oblik koji se razvija u dobi od 2. do 15. godine života je blaži od prije opisanog pa se rjeđe nalaze smetnje sa strane srca ili poteškoće disanja te povećanje organa.

Adultnim oblikom nazivamo onaj, čiji se prvi znakovi bolesti jave u bilo kojoj dobi nakon 15. godine života, što se javljaju kasnije to je klinička slika blaža. Vrijednost enzima GAA kod ovih bolesnika iznosi od 10-25% normalne vrijednosti. Kod ove skupine bolesnika u kliničkoj slici nalazi se mišićna slabost po tipu pojasnog oblika miopatije, dok se vrlo rijetko razviju smetnje sa strane disanja i slabosti srčanog mišića.

Općenito klinički znakovi Pompeove bolesti obuhvaćaju slabost mišića ramenog i zdjeličnog pojasa kao i mišića nadlaktica i natkoljenica te mišića duž kralježnice. Može biti zahvaćen i srčani mišić, kao i mišići koji sudjeluju kod disanja. Zbog slabosti mišića dolazi i do deformiteta kao pojačane fiziološke lumbalne lordoze. Zbog toga kod uspravnog držanja ramena i grudni koš su zabačeni prema natrag, dok se trbuh izbočuje prema naprijed. Ramena su opuštena, a kod kretanja dolazi do izražaja gegav hod. Često se razvije i deformitet kralježnice kao kifoskolioza najčešće u području srednje i donje trećine leđa. Zbog toga se mijenja i ravnina zdjelice pa su smetnje kod kretanja izraženije. S progresijom slabosti mišića kod bolesnika koji nemaju specifično liječenje nastupa nepokretnost i potreba za korištenjem invalidskih kolica. Kad se klinički znakovi i simptomi razviju vrlo rano u djetinjstvu ili su prisutni već kod rođenja, dijete će uz slabost i smanjeni tonus mišića razviti i slabost srčanog mišića kao i smetnje disanja. Zbog gomilanja glikogena u stanicama nekih organa dolazi do njihovog povećanja pa se tako nalazi uvećana jetra, slezena, kod nekih bolesnika i bubrezi te jezik. Ako klinička slika ostane neprepoznatljiva i dijete ne dobije nadomjesnu enzimsku terapiju, nastupa smrt. Juvenilni i adultni oblik rjeđe razviju smetnje sa strane slabljena srčanog mišića i smetnje disanja, već kliničkom slikom prevladava slabost mišića ramenog i zdjeličnog pojasa te mišića nadlaktica, natkoljenica i mišića duž kralježnice. I tu važi pravilo, što ranije postavljena dijagnoza i što ranije uvođenje redovite zamjenske enzimske terapije to je zdravstveno stanje bolesnika bolje.

Kod sumnje na Pompeovu bolest dijagnoza se potvrđuje odnosno isključuje pomoću jednostavnog testa iz suhe kapi krvi, čime se dokazuje aktivnost enzima alfa 1,4-gliukozidaze (GAA), koji je odgovoran za metabolizam glikogena. Kod obrade obitelji u kojoj je nađena bolest provode se i složenije pretrage. Isto tako se može učiniti i prenatalna obrada, ako je potrebno, a kod sumnje na Pompeovu bolest kod novorođenčeta se obavlja test iz suhe kapi krvi. Pretraga za određivanje aktivnosti enzima iz suhe kapi krvi obavlja se u Metaboličkom laboratoriju KBC Zagreb, Kišpatićeva 12, 10000 Zagreb, broj telefon je 01 2367244. Inače pretraga se nalazi na Listi pretraga HZZO.

Liječenje nadomjesnim enzimom je vrlo jednostavno i sastoji se u primjeni lijeka putem infuzije svakih 14 dana. Lijek se dobro podnosi i nema neželjenih popratnih efekata. Nalazi se na Listi lijekova HZZO. Pozitivni efekt liječenja uočen je 2000. godine. Primjenom nadomjesne enzimske terapije progresija Pompeove bolesti se zaustavlja a i već postojeći klinički znakovi i simptomi se oporavljaju.

Iz svega je vidljivo, koliko je važno što prije postaviti pravu dijagnozu i što prije započeti nadomjesno enzimsko liječenje i time zaustaviti napredovanje bolesti te poboljšati stanje već prisutnih znakova i simptoma bolesti.